中国医药工业杂志chinese journal of pharmaceuticals 2013, 44(12).●1201●6化学药物与合成技术利希普坦的合成张大帅'，穆帅”，刘颖’，刘登科’，王平保3*(1.天津医科大学研究生院，天津300070: 2. 天津大学化工学院，天津30002;3.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)摘要: 2-氯-4- 硝基苯甲酸经酯化、水合肼还原所得4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯，与5- 氟-2-甲基苯甲酰氯经酰化、水解及酰氯化反应制得2-氣-4-[(s5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯，再与10,11.1二氢-sh-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮草反应制得选择性精氨酸加压素v2受体拮抗剂利希普坦，总收率约57% (以2-氣4-硝基苯甲酸计)。关键词:利希普坦:选择性精氨酸加压素v2受体拮抗剂:合成中图分类号: r979.9文献标志码: a文章编号: 1001-8255 (2013) 12-1201-04synthesis of lixivaptanzhang dashuai', mu shuai', liu ying', liu dengke, wang pingbao*(1. graduate school, tianjin medical university tianjin 300070; 2. school of chemical engineering technology, tianjin universit, tianjin300072; 3. tlanjin key lab. of molecular design and drug discovery, tianjin institute of pharmaceutical research, tianjin 300193)abstract: lixivaptan, a selective arginine vasopressin v2 receptor antagonist, was synthesized from 2-chloro-4-nitrobenzoic acid by esterification, reduction with hydrazine hydrate, acylation with 5-fluoro-2-methylbenzoyl chloride,hydrolysis and acyl chlorination to give 2-chloro-4-[ (5-fluor0-2- methylbenzoyl) amino] benzoyl chloride, which wassubjected to reaction with 10,11 -dihydro-5h-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepine with an overall yield of about 57%(based on 2-chloro-4-nitrobenzoic acid) .key word: lixivaptan; selective arginine vasopressin v2 receptor antagonist; synthesis利希普坦(lixivaptan,1)，化学名为n-[3-氯-肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征4-(10,11-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮(siadh) 患者时，在提高自由水清除率的同时并不草-10-基羰基)苯基]-5~氟-2-甲基苯甲酰胺，是影响肾钠的排出，也不会激活神经内分泌系统，具美国惠氏公司研发的非肽类口服选择性精氨酸加压有较高的安全性和耐受性[14。素v2受体拮抗剂，选择性高于托伐普坦(tolvaptan) ，1主要有以下两条合成路线(5]:①用10,11-二现在美国处于注册阶段。临床研究表明，与传统利氢 -5h-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮草(2) 依次与.尿剂相比,本品在用于治疗充血性心力衰竭(chf)、2-氯-4-硝基苯甲酰氯反应、还原，再和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)反应制得1;②用2-氯-4-氨基收稿日期: 2013-07-09基金项目:国家“重大新药创制”科技重大专项(2013zx09102-苯甲酸甲酯(5)和7反应，经水解、酰氯化反应制014, 2011z2x09401-009)得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲作者简介:张大帅(1984-),男，硕士研究生，专业方向:药物合酰氯(10)，再与2反应制得1。由于2价格昂贵,成。tel: 013820773381本研究参考后法，以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)为原e-mail: dashuaizhang@163.com通信联系人:王平保(1961-)， 男，研究员，硕士生导师，从事新料制得1，并进行了工艺优化。制备2-氯-4-硝基药研究工作。苯甲酸甲酯(4)时。田3与甲醇和氯化亚砜反应制tel: 023006864中国煤化工e-mail: wangpb@ijipr.com备，收率fyhcnmhg三氯化亚锡或铁粉.●1202.中国医药工业杂志chinese joumal of pharmaceuticals 2013, 44(12)还原的后处理较繁琐，收率低，并产生大量废水;操作繁琐， 并用到大量乙酸乙酯。本研究改为在反pd-ch2还原反应时间长(8 h),容易产生脱氯副反应结束后加10%盐酸调至ph 6即可析出9，收率应。本研究用水合肼还原4，反应时间短(2h),副由80.1% [6] 提高到91.8%，纯度98.2%。9经酰氯反应少，后处理简便，收率96.7%。5与7经酰基化反应得10后，以二氯甲烷为溶剂、三乙胺为缚化反应所得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨酸剂，-5c分批加入2中反应，产物经甲醇重结晶基]苯甲酸甲酯(8)经氢氧化钠水解得2-氯-4-即可制得1, 收率72.7%，纯度99.9%。改进后的[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(9),文献(6]工艺操作简便，成本较低，适合工业化生产，总收后处理用乙酸乙酯萃取,有机相经减压浓缩得9,率为56.8% (以3计)。1的合成路线见图1。0。cich socl2ch3tea.hnonaohcoohcooch3cl socl2l n2h;h2ochzohfeclz8o2no2nh234c0ohcociclsoch_hn、 20hn~z0teahn-_ch90图11的合成路线实验部分5.18(s, 2h, ch), 4.33(d, j=4.8 hz, 2h, ch2)。10,11-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,4] 苯并二氮2-氯4-硝基苯甲酸甲酯(4)草(2)在装有温度计、搅拌器、冷凝器的干燥三颈以2-吡咯甲醛、邻硝基溴苄为原料，按文献[61瓶中依次加入3(40.3g, 0.20 mol)和无水甲醇操作，经n-烷基化、氢化还原反应制得白色晶体(250ml)，20~30c搅拌下缓慢滴加氯化亚砜2，收率60.5%，mp 144.3~ 145.7 c (文献6):(35.7g，0.3 mol)，滴毕加热回流反应2h。冷却至145~ 148 c)。纯度98.7% [hplc归- -化法:色5~ 10 c静置1 h,析出白色固体。过滤，滤饼依谱柱odsc1g柱;流动相甲醇-水(2 : 1);检测次用水(90 mlx2)和甲醇(50 ml)洗涤，室温干燥，波长254nm;柱温25c;流速1m/min]。'hnmr得白色固体4(40.8g，94.6%)， mp 74~ 76 c(400 mhz, dmso-d})8: 6.94 ~ 6.87(m, 2h, arh)，( 文献[7]: 74.5~ 76.3 c)。纯度98.8% (hplc .6.73 (dd, j=2.6、2.2 hz, 1h, pyrrole), 6.38 ~ 6.46(m,条件同 2)。'h nmr (400 mhz, cdcl)8: 8.32(d, j=2h, arh), 6.07(t, j=4.8 hz, 1h, nh), 5.86(q, j='中国煤化工hz, ih, arth)，1.6 hz, 1h, pryrrole), 5.82(t, j=3.2 hz, 1h, pyrole),7.97(d, jf=8.4fyhcnm hd' 0ch)..中国医药工业杂志chinese joumal of pharmaceuticals 2013, 44(12)●1203●2-氯4-氨基苯甲酸甲酯(5)8(41.9g, 0.13 mol)、乙醇(150 m)和10%氢氧化在装有温度计、冷凝器、搅拌器的三颈瓶中依钠溶液(150 ml)，搅拌下加热回流反应2h。冷却次加入4(32.3g, 0.15 mol)、无水乙醇(200ml)、至0°c， 加10%盐酸(约140ml)调至ph6，析活性炭(3.2g)和六水合三氯化铁(4.0g),搅拌出白色固体。过滤，滤饼用水(60 mlx3)洗涤，室下升温至65 c，缓慢滴加80%水合肼(18.0 ml,温减压干燥24h,得白色粉末状固体9(36.7 g,0.3 mol)。滴毕加热回流反应1.5 h。趁热抽滤, .91.8%)，mp>230 c。纯度98.2% (hplc 条件滤液减压浓缩，过滤，得无色晶体5(26.9 g,同2)。'h nmr (400 mhz, dmso-d;)δ: 11.13(br s,96.7%)，mp 103.2~ 105.1 c (文献[8]: 100 ~1h, cooh), 10.72(s, 1h, nh), 8.00(d,j=2.0 hz, 1h,102 c)。纯度99.1% (hplc条件同2)。h nmrarh), 7.86(d, j=8.8 hz, 1h, arh), 7.70(dd, j=2.0、(400 mhz, cdcl;)δ: 7.76(d, j=8.4 hz, 1h, arh),8.4 hz, 1h, arh), 7.39 ~ 7.23 (m, 3h, arh), 2.34(s,6.68(d,j= 2.4 hz, 1h, arh), 6.51(dd,j=2.4、8.4 hz,3h, arch,)。1h, arh), 4.10(s, 2h, nh), 3.85(s, 3h, och,)。2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)酰氯(10)在装有冷凝器的单口瓶中依次加入5-氟-2-甲在装有冷凝器和搅拌器的单口瓶中依次加入基苯甲酸(6, 27.7g, 0.18 mol)、氯化亚砜(64.0 g,9(30.8 g, 0.10 mol)、氯化亚砜(100 m1)和dmf0.54 mol)和dmf(3滴),搅拌下加热回流反应2h,(2滴)，搅拌下加热回流反应2.5 h,减压蒸除剩余减压蒸除剩余氯化亚砜，得浅绿色液体7(32.5 g),氯化亚砜，再加入甲苯(60 ml)，搅拌10 min,减直接用于下步反应。压蒸除溶剂，得白色固体10(32.1 g, 98.5%)，直接用于下步反应。酸甲酯(8)利希普坦(1)在装有温度计和搅拌器的三颈瓶中依次加入在装有温度计和搅拌器的三口瓶中依次加入5(27.8g, 0.15 mol)、二氯甲烷(250 ml)和三乙胺2(16.6g，0.09 mol)、二氯甲烷(300 m)和三乙胺(41.7 ml, 0.3 mol), 0~5 c搅拌下缓慢滴入如上(25 ml, 0.18 mol),室温搅拌至全溶，冷却至-5 c,所得7(30.1g, 0.16 mol)的二氯甲烷(50 ml)溶液。分批加入如上所得10(29.9 g, 0.09 mol)的二氯甲滴毕继续反应2 h。反应液依次用水(100 ml)和饱烷(60 mol)悬浊液。加毕室温反应3h,加入水.和碳酸氢钠溶液(100 mlx2)洗涤，经无水硫酸钠(300 ml)，搅拌10 min后静置分层，分取有机相,干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余浅棕色油状用饱和碳酸氢钠溶液(300 mlx2)洗涤，经无水硫物8粗品用乙醇(50 m1)打浆，抽滤，滤饼用乙醇酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余浅棕色(40mlx2)洗涤，干燥后得白色粉末状固体8油状物用甲醇(120 ml)加热溶解后冷却析晶，过滤，(45.6g，94.4%)，mp 121.7~ 124.2 c.纯度干燥得白色晶体1(31.7 g, 72.7%)，mp 170.6 ~98.5%(hplc条件同2)。'hnmr(400mhz,172.1 c (文献[0)]: 191~ 195 c)。纯度99.9%dmso-d)8: 10.78(s, 1h, nh), 8.02(s, 1h, arh)，(hplc 条件同化合物2)。esi-hrms (m/z): 4747.85(d, j= -8.8 hz, 1h, arh), 7.73(d, j=8.4 hz, 1h,[m h]*; h nmr (400 mhz, dmso-d})8: 10.49 (s,arh), 7.37 ~ 7.20(m, 3h, arh), 3.82 (s, 3h, 0ch),1h, nh), 7.84(s, 1h, arh), 7.40(d, j=6.8 hz, 2h, .2.32 (s, 3h, arch3)。arh), 7.33(d, j=8.4 hz, 3h, arh), 7.23(t,j=8.4 hz,1h, arh), 7.13(t, j=5.6 hz, 2h, arh), 7.05(d, j=酸(9)6.8 hz, 1h, pyrrole), 6.82(s, 1h, arh), 5.99(s, lh,在装有温度计和冷凝器的三颈瓶中依次加入pyrrole)，中国煤化工(br s, 4h, ch2),yhcnmhg.●1204.中因医药工业杂志chinese joumal of pharmaceuticals 2013, 44(12)2.30(s, 3h, arch); ir(kbr)v(cm~): 3 261,3 101,2012, 82(11): 15-1222.2918, 1 640, 1 607, 1583,1 513, 1 493, 1 334, 1314,[4] 杨传伟,穆帅,刘颗,等.托伐普坦的合成[j].中国医药工业杂志, 2011, 42(2): 90-92.1 268, 1 165, 1 073。[5] albright jd, reich mf, delos se, et al. 5-fluoro-2- methryl-n-[4-(5h-pytrolo[2,1-c]-[1,4] benzodiazepin- 10(11h) -参考文献:ylcarbonyl)-3-chorophenyl]benzamide(vpa-985): an orally[1] ghali jk, zmily hd, farah j0, et al. lixivaptan, a non-active arginine vasopressin antagonist with selectivity for v2peptide vasopressin v2 receptor antagonist for the potentialreceptrs [j]j med chem, 1998, 41 (14): 2442-2444.oral treatment of hyponatremia [j]. idrugs, 2010, 13(11):[6] albright jd, reich mf, sum fw, e1 al. tricyclic diazepine782-792.vasopressin antagonists and oxytocin antagonists: us,[2] ghali jk, orlandi c, abraham wt. the efficacy and safety5516774 [p]. 1996-05-14.of lixivaptan in outpatients with hbeart failure and volume[7] renga jm, wang pc. the methylation of carboxylic acidsoverload: results of a multicentre, randomized, double-blind,using methyl, trichloroacetates [j]. symth commun, 1984,placebo controlled, parallel-group study [j]. eur j heart14(1): 77-82.fail, 2012, 14(6): 642-651.[8] frantz mc, rodrigo j, boudier l, e1 al. subtlety of the[3] abraham wt, decaux g, josiassen rc, et al. oral lixivaptanstructure- afnity and structure - -ficacy relationships aroundeffectively increases serum sodium concentrations ina nonpeptide oxytocin receptor agonist [j]. j med chem,outpatients with euvolemic hyponatremia [j]. kidney int,2010, 53 (4): 1546-1562.消息安捷伦科技与云泰集团签署战略合作协议2013年12月5日下午，安捷伦科技公司与云泰集团的战略合作新闻发布会在上海锦江饭店内进行，.安捷伦全球高级副总裁、生命科学与诊断事业部总裁lars holmkvist先生、云泰集团ceo熊慧女士，双方高层及媒体和用户代表共同出席了此次新闻发布会。会上，双方联合宣布结为战略米乐app官方的合作伙伴，借助双方优势，共同致力于血液病和癌症疾病的分子诊疗产品的开发，为推动国内生物医药产业的发展做出贡献。之后，安捷伦副总裁lars先生与云泰集团总裁郁涵先生共同签署了战略合作协议。签约仪式结束后的媒体采访环节，在有媒体问到lars先生为什么在众多优秀的中国生物医药公司中选择了云泰集团时，他表示:安捷伦非常重视米乐app官方的合作伙伴的选择。指出安捷伦选择米乐app官方的合作伙伴的标准是:注重有-批优秀员工的团队,公司管理层有西方学习或管理经验,并且强调安捷伦最看重的是要有不断创新的能力，云泰就是这样一家公司。而当被记者问到云泰公司将会与安捷伦开展何种形式的合作时，熊慧女土回答到:安捷伦的产品线很长，技术领先，对于云泰的集团的长远发展会有很多帮助。目前考虑的是逐步开展，互利双贏，一步一步开展合作，希望可以站在巨人的肩膀上走得更快。此次安捷伦公司携手云泰集团，为进一步可持续发展其在中国的生物医药产业创造条件;而云泰集团通过与安捷伦科技(美国)公司的合作则是走出国门，进军国际市场的第-步。 今后，安捷伦与云泰集团将开展紧密的技术合作，着手血液病的分子诊疗产品的开发。双方希望以此次合作为契机，推动在临床代谢组学、临床蛋白质学和临床基因组学等领域的全面合作，为中国生物医药产业的国际化发展，为中国人民的健康担当企业的一份社会责任。中国煤化工yhcnm hg.
